Les prions et le cuivre

La maladie de la vache folle ou maladie de Creutzfeldt-Jacob a fait la une des journaux et répandu la terreur en France et en Grande Bretagne il y a quelques années. Cette maladie a été identifiée comme déclenchée par des protéines pathogènes appelées prions. Ces prions pathogènes peuvent être transmis du cerveau ou de la moelle épinière des ruminants atteints de la maladie de la vache folle, à l’homme qui mange cette partie du corps du ruminant. Les prions ne sont en effet pas normalement détruits par la cuisson et il faut les porter à une température d’au moins 134 °C pendant 18 minutes pour les rendre inoffensifs.

On sait d’autre part que le cuivre est responsable du mauvais repliement des prions1. Des chercheurs de l’Université d’Etat de l’Iowa (ISU) ont en effet découvert qu’à très faible dose, le cuivre sous la forme d’ions Cu2+ peut se lier aux prions normalement présents dans les cellules du corps des mammifères (et donc de l’homme) et provoquer leur mauvais repliement, ce qui les rend pathogènes. Les prions normaux (PrPc) sont impliqués dans le processus de différenciation et d’adhésion des cellules entre elles, essentiellement dans le cerveau et la moelle épinière. Les prions mal repliés sont appelés protéine PrPSc.

 PrP et PrPSc
Image du mauvais repliement de la protéine PrPC en protéine PrPSc

Chez la souris, les chercheurs de l’ISU ont montré que ces changements induits par le cuivre sont associés à l'inflammation, et à des dommages dans le tissu nerveux.

Cette nouvelle étude établit donc un lien direct entre l'exposition au cuivre et la neurotoxicité de la protéine prion. Elle suggère qu'un excès d'ions cuivre peut être à l'origine d'une maladie neurodégénérative comme la maladie de Creutzfeldt-Jacob, la maladies d'Alzheimer et la maladie de Parkinson.

 

Comment peut-on absorber du cuivre ?

Bien que de nombreuses publications (généralement dans des journaux à sensation) soient consacrées à la présence de traces de pesticides dans la nourriture, on ne parle curieusement jamais, dans ces publications, des pesticides classiquement utilisés en agriculture biologique. Pourtant, le pesticide le plus utilisé en tonnage en France l’est dans l’agriculture biologique. Il s’agit de la bouillie bordelaise, qui est un mélange d’hydroxyde de calcium et de sulfate de cuivre. Curieusement aussi, le cuivre est considéré, sans que les « experts » ne protestent, comme un élément « naturel ». Sans vouloir faire un cours de chimie, il faut savoir que le cuivre est extrait d’un minerai, tout comme de nombreux métaux. Dans le cas du cuivre, le minerai est souvent la pyrite de cuivre de formule chimique SCu. La pyrite est grillée, c’est-à-dire portée à haute température, puis fondue en présence de silice, ce qui permet d’éliminer le fer, souvent présent dans la pyrite de départ. Le cuivre est ensuite raffiné par électrolyse, ce qui permet d’obtenir un métal très pur. Pour la synthèse du sulfate de cuivre, on attaque le cuivre métal préalablement oxydé à l’air vers 100 °, par de l’acide sulfurique concentré. La bouillie bordelaise est finalement obtenue simplement par mélange d’une solution de sulfate de cuivre avec de la chaux éteinte.

Toutes ces opérations sont, à l’évidence éminemment « chimiques » et le caractère « naturel » du cuivre est complètement et uniquement commercial.

Il faut savoir aussi que dans les climats relativement humides que l’on rencontre dans une majorité de territoires en France, la pulvérisation de fongicides est pratiquement obligatoire, si l’on veut avoir une chance de protéger les cultures maraichères ou la vigne contre les maladies cryptogamiques comme le mildiou2, et obtenir un rendement acceptable. Or, la bouillie bordelaise à base de sulfate de cuivre est un des seuls pesticides efficaces autorisé en agriculture biologique. Il était en effet vital, pour les pères de l’agriculture bio, de justifier son utilisation au moyen du qualificatif « naturel », au prix d’une "légère" entorse avec la science. (Mais les adeptes du bio ne sont pas, en général, chimistes…)

Le vin, les fruits et les légumes issus des cultures biologiques sont donc très généralement pollués avec des quantités de cuivre qui peuvent être relativement importantes, ce qui fait que les adeptes de la nourriture biologique absorbent, très souvent à leur insu, des quantités non négligeables de cuivre sous forme d’ion Cu2+.

 

Le cuivre dans le corps humain : combien ?  où le trouve-t-on ? à quoi sert-il ?

Le corps d’un adulte en bonne santé contient environ 110 mg de cuivre, présent surtout dans le foie (10 mg), le cerveau (8,8 mg), le sang (6 mg), les os (46 mg) et les muscles (26 mg) (Linder et al., 1996). La plus grande partie des ions cuivre est absorbée dans l’intestin grêle puis apportés au foie et aux reins par la circulation sanguine. Dans le foie, les ions cuivre sont liés à une enzyme sécrétée localement, la ferroxidase ou céruléoplasmine.

Le cuivre ne circule normalement pas dans le sang sous la forme ionique (ions Cu+ et Cu2+), mais sous la forme liée avec la céruléoplasmine.  Les ions cuivre peuvent traverser la membrane des cellules en se liant avec une enzyme spécialisée (transférase). Ils peuvent ensuite se déplacer à l’intérieur de la cellule liés à un autre type de protéine : les métallochaperones.   

 Schéma distribution cuivre dans corps humain
Schéma de la distribution du cuivre dans le corps humain
(d’après Regulation of Brain Iron and Copper Homeostasis by Brain Barrier Systems)
CP = Céruloplasmine ;  ATP7A et ATP7B : enzymes qui ont le pouvoir de transférer des ions (ici Cu2+) à travers une membrane cellulaire.

Le cerveau est irrigué par un réseau très important de capillaires qu’on a estimé à 650 km de long et 10 à 20 m2 de superficie (Bradbury, 1979 ; Pardridge, 1990, 1991). Ce réseau véhicule le fluide interstitiel. Ces capillaires sont tapissés de cellules qui forment ce que l’on appelle la barrière hémato-encéphalique (Blood Brain Barrier ou BBB). Ces couches multiples de cellules rendent le cerveau virtuellement inaccessible aux molécules polaires3, sauf si celle-ci sont transportées par des chemins spécifiques.

Le plafond des quatre ventricules du cerveau est un tissu appelé plexus choroïde. Il est tapissé de cellules formant la barrière hémato cérébrospinale (Blood Cerebrospinal Barrier ou BCB). La superficie de la BCB est du même ordre de grandeur que celle de la BBB. Les plexus choroïdes sont également en charge de sécréter le liquide céphalo-rachidien.

Les deux barrières (BBB et BCB) sont donc entre autres chargées de fournir aux liquides du cerveau ou de la moelle épinière des quantités précises de petites molécules, dont les ions issus du Fer et du Cuivre. Elles empêchent normalement les ions Cu+ et Cu2+ d’envahir le cerveau ou la moelle épinière en quantités trop importantes.

Au niveau de la barrière hémato-encéphalique, la concentration en cuivre est estimée à 22,3 ± 2,2 µg/litre (Zhenk and Monnot, 2011),  ce qui est considérablement plus faible que dans le sang où elle est de 0,8 à 1,2 mg/litre); (Gellein et al., (2007); Nischwitz et al., 2008).

Ces quantités précises de cuivre sont nécessaires dans les liquides du cerveau et de la moelle épinière pour le fonctionnement de ces organes. Si ces concentrations dépassent ces valeurs, de graves complications surviennent.

De nombreux autres organes utilisent des protéines comportant du cuivre pour leur fonctionnement normal.  Les principaux sont : les poumons, les glandes mammaires, le cœur et le placenta (Lutsenko et al. 2007).

Le corps humain trouve du cuivre dans la chair des animaux et dans les végétaux qui constituent sa nourriture normale. En effet, tout comme l’humain, le corps des animaux ou celui des végétaux en général a besoin de cuivre comme matière première pour fabriquer les diverses protéines déjà citées qui assurent le fonctionnement normal des organes. C’est ce cuivre qui est normalement assimilé au niveau de l’intestin (Waggoner et al. 2002). Les besoins de l’ensemble du corps humain, évalués à 1 à 3 mg par jour (Lutsenko et al. 2007) sont assurés par le foie qui le récupère dans le sang   en provenance de l’intestin, et qui le stocke sous la forme d’un composé comportant 7 ou 8 ions cuivre Cu2+ liés à la céruloplasmine. Le foie élimine l’excès éventuel de cuivre par la bile, et envoie dans le sang une quantité de céruloplasmine correspondant à une concentration de cuivre (cuprémie) de 0,8 à 1,2 mg/litre.

 céruloplasmine cuivre

Image de la molécule de base de la céruloplasmine

 

L’homéostasie du cuivre

Le cuivre est un élément indispensable dans la biochimie du corps humain. Sa concentration, dans les différents fluides du corps est finement régulée aux bons niveaux qui peuvent d’ailleurs être très différents d’un fluide à l’autre, comme on l’a vu plus haut pour le sang et le liquide céphalo-rachidien. La régulation est assurée par les protéines transporteuses qui déplacent le cuivre de façon à assurer sa bonne concentration dans un milieu défini. Ce phénomène de régulation de la concentration en cuivre est appelé l’homéostasie du cuivre.

 

Les désordres causées par le cuivre autres que les maladies à prions

Le cuivre n'est pas seulement impliqué dans les maladies à prions. Il peut aussi provoquer un certain nombre de désordres :

 
Toxicités aiguë et chronique du cuivre

Le cuivre est un métal lourd. En ce qui concerne la voie orale, un grand nombre de données de dose létale 50 % (DL504) sont disponibles chez l'animal. En fonction de l'espèce et du sel de cuivre étudié, les valeurs de DL50 sont comprises entre 15 et 857 mg de cuivre/kg de poids corporel (INERIS, Pichard Annie 2005). Le mouton, par exemple, est très sensible au sulfate de cuivre : pour cet animal, la DL50 est seulement de 15 mg/kg ce qui fait du sulfate de cuivre un poison violent pour le mouton. 

Chez l’homme, les cas rapportés d’intoxication aiguë sont rares. En effet, l’ingestion de sels de cuivre provoque très rapidement un réflexe de vomissement qui limite la pénétration du produit.

L’intoxication chronique peut apparaître chez les personnes exposées régulièrement au cuivre sous forme métallique ou sous forme de sels de cuivre : ouvriers métallurgistes, viticulteurs/agriculteurs bio, etc. Le problème particulier des agriculteurs bio est plutôt d’ordre social : en effet, le viticulteur bio moyen hésite à porter un équipement trop sophistiqué (combinaison intégrale et masque) de peur d’abimer l’image du bio « sans danger et près de la nature », pour pulvériser la bouillie bordelaise qui pourtant, comme on est en train de le voir, n’est pas sans danger pour lui.

 

Génération de radicaux libres
Le cuivre peut présenter quatre degrés théoriques d’oxydation : Cu(I), Cu(II), Cu(iii), Cu(IV). En pratique, seul les deux premiers (Cu(I) et Cu(II) appelés respectivement cuivreux et cuivrique existent dans la nature environnante.

Le cuivre Cu(I) correspond à l’ion Cu+. Celui-ci se transforme facilement en ion Cu2+ par oxydation, en perdant un électron :

Cu+ - 1 e-  ⇄   Cu2+.

Si des ions Cu+ se retrouvent dans le cytoplasme (intérieur des cellules), ils peuvent donner lieu à la production de radicaux libres OH•. (Réaction de Fenton) :

Cu+ + H2O2   ⇄   Cu2+ + OH + OH•

Ces radicaux OH• sont très réactifs et peuvent générer d’autres espèces réactives de l’oxygène, et causer des dommages oxydatifs aux protéines, aux lipides et aux acides nucléiques, même à des concentrations très faibles.  Ces dommages peuvent perturber gravement le fonctionnement de l’organisme.

 
Maladie d’Alzheimer

Sparks et al. ont remarqué que des lapins nourris avec un régime comportant 2 % de cholestérol ainsi qu’à une très faible dose (0,12 ppm) de cuivre(II) sous la forme de sulfate de cuivre dans l’eau de boisson étaient sujets à l’accumulation de plaques de l’amyloïde béta (Aβ) dans l’hippocampe et dans le lobe temporal. L’accumulation de l’amyloïde béta dans le cerveau est caractéristique de la maladie d’Alzheimer. Les lapins nourris avec un régime comportant 2 % de cholestérol sont, d’après les auteurs, des modèles d’étude de la maladie d’Alzheimer particulièrement intéressants. En effet, ils cumulent 12 signes pathologiques de cette maladie.

D'autres auteurs (Sagare et al. 2013) ont observé que l’augmentation de la concentration en cuivre dans les capillaires du cerveau est concomitante à l'aggravation de la maladie.

D’une façon générale, de nombreuses études ont montré qu’il y a une relation indiscutable entre la maladie d’Alzheimer et le taux de cuivre dans certaines régions du cerveau. (Waggoner et al. 1999, Atwood et al. 2000, Sparks et al, 2003, 2006, Donnely et al. 2007, Macreadie 2007, Kong et al. 2008, Bush et al. 2008, Hung et al. 2009, Ventriglia et al. 2011, Squitti et al. 2013, Ahuja et al. 2014, Davies et al. 2016,  Mathys et al. 2017).

Certains auteurs (Brewer 2012, 2014, Wu et al. 2016) indiquent que les faibles quantités de cuivre apportées par les tuyaux d'alimentation en eau potable seraient suffisantes pour déclencher les symptômes de la maladie d'Alzheimer.

 

Maladie de Parkinson

Le rôle du cuivre dans la maladie de Parkinson est controversé :  certains travaux ont montré que la maladie était concomitante à une augmentation du taux de cuivre dans la substantia nigra (substance noire) du cerveau, tandis que d’autres montrent le contraire. Les travaux les plus récents indiquent, par exemple, (Montes et al. 2014)  que l’administration de cuivre pourrait être une thérapie plausible contre cette maladie, tandis que les médicaments provoquant une complexation des ions cuivre seraient au contraire nocifs.

 

Maladie de Wilson

Cette maladie décrite pour la première fois en 1912 est une maladie génétique heureusement rare (fréquence : 1 sur 30 000 à 100 000) qui est due à l’anomalie d’un gène qui intervient dans le métabolisme du cuivre. 1 % de la population est porteur de ce gène (porteurs sains hétérozygotes). La maladie se manifeste par une atteinte grave du foie (hépatite chronique, voire cirrhose). Ces manifestations sont suivies par des troubles neurologiques et psychiatriques. Le traitement de la maladie consiste à administrer au patient des produits chélateurs5 du cuivre.

Les derniers travaux publiés montrent que le cuivre est également impliqué dans de nombreuses fonctions encore insuffisamment explorées. Par exemple, le cuivre intervient dans la différentiation cellulaire des muscles (Vest et al. 2018). L’homéostasie du cuivre apparaît donc comme essentielle dans le bon fonctionnement de l’ensemble du corps. Encore une fois, il faut bien comprendre que les concentrations dont il est question sont extraordinairement faibles : on parle de microgrammes par litre, équivalents à des parties par milliard6. Une variation de ces concentrations par addition d’une toute petite quantité de cuivre peut donc amener des conséquences graves dans l’organisme.

 

Faut-il interdire le cuivre ?

En tous cas, il semblerait sage d’étudier sérieusement la question, et en attendant les résultats, de se calmer sur l’utilisation « sans danger » du cuivre en agriculture biologique ou la généralisation de la nourriture bio dans les cantines scolaires.

Curieusement, alors que le renouvellement de l’utilisation du cuivre comme pesticide doit faire l’objet d’un vote européen en juin 2018, les organisations qui se sont déchaînées contre le glyphosate ont une position diamétralement opposée sur le cuivre, ce qui semble montrer qu’elles ne se soucient en réalité pas beaucoup de la santé de leurs concitoyens, malgré leurs affirmations réitérées, mais bien plutôt de la santé d’une filière dans laquelle certaines possèdent des intérêts financiers très clairs.

l’agriculture biologique est en effet très dépendante de l’utilisation de ce produit phytosanitaire.

 

Conclusions

D’abord, un certain nombre de choses restent mal ou pas du tout connues :  par exemple, quel est le rôle précis du cuivre dans les phénomènes du fonctionnement cognitif du système nerveux central ? Ensuite, quels sont les phénomènes précis au niveau moléculaire qui gènent l’homéostasie du cuivre ?

A la différence des molécules organiques classiques qui sont quelquefois des poisons violents, mais qui peuvent être détruits dans le corps humain par les processus classiques du vivant qui sont des réactions chimiques catalysées par des enzymes consistant souvent à découper les molécules pour les éliminer, ou à modifier certaines fonctions de la molécule (métabolisation), les ions du  cuivre sont complètement indestructibles par ces mécanismes. Seule l’élimination permet de se débarrasser de ce métal. Malheureusement, il semble que l’excès de cuivre dans le système nerveux central soit dû au mauvais fonctionnement du système transporteur des ions cuivre. Et c’est précisément ce système qui est en charge de l’élimination.

En définitive, le cuivre apparait, par certains côtés, comme bien plus dangereux qu’un certain nombre de produits de synthèse dont on nous rebat les oreilles. Et plus globalement, compte tenu des connaissances toxicologiques actuelles dont quelques-unes viennent d’être rappelées dans cet article, ainsi que des règlements sur l’usage des produits phytosanitaires en général, et au risque de faire hurler le biobobo moyen :

« Dans l’état actuel des connaissances scientifiques et des pratiques agricoles, il se pourrait que les produits issus de l'agriculture biologique n'apportent pas au consommateur la sécurité alimentaire supplémentaire qu'il attend par rapport aux produits issus de l'agriculture conventionnelle ».

Bibliographie

Les principaux textes qui m’ont permis d’écrire ce billet sont répertoriées dans la liste ci-après :

Bibliographie  : cuivre et maladies neurodégénératives

 


1   Une protéine « repliée » est une protéine (https://fr.wikipedia.org/wiki/Repliement_des_protéines) qui passe à l’état « natif », c’est-à-dire « actif », Le mot français « replié » qui est la traduction usuelle de l’anglais « folded » donne une image assez incorrecte à cause du préfixe « re » qui suggère une répétition. « Plié » serait probablement plus correct, quoiqu’en français, un objet « plié » est intuitivement plutôt non opérationnel, alors que la forme « plié » est précisément la forme opérationnelle pour une protéine.  Certaines protéines possèdent plusieurs états « repliés » ou « natifs ».
2  Le mildiou est une maladie cryptogamique qui est arrivée en Europe au cours des années 1840 en provenance probable d’Amérique du Sud. Elle affecte, en autres, la vigne, la tomate, la pomme de terre, la laitue, et la courge. C’est le mildiou qui a causé la Grande Famine (1845 – 1849) en Irlande, ce qui a provoqué l’exode d’un grand nombre d’Irlandais vers les Etats-Unis.
3  Une molécule est dite polaire si elle présente une répartition dissymétrique de ses charges électriques, qui font de la molécule un dipôle. L’eau, par exemple, est une molécule fortement polaire.
4  La dose létale 50 % (DL50) par voie orale est la dose qui tue 50 % de la population d'animaux de laboratoire concernés.
5  Un agent chélateur est un produit capable de former un complexe avec un ion métallique (chélate) qui dissimule l'ion aux produits susceptibles de réagir avec lui.
6  Une partie par milliard (1 ppb) représente, pour fixer les idées, un volume de 1 centimètre cube dans une piscine olympique de 1000 mètres cube.